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m6A是真核生物中最丰富的内源性mRNA修饰，在肿瘤发生中起着重要作用，然而，其内在机制仍不十分清楚。来自中山大学口腔医院的研究团队在今年5月份在线发表了m6A修饰与口腔鳞状细胞癌（OSCC）相关研究成果[1]。研究者建立了雷帕霉素（rapamycin）诱导自噬的细胞模型来筛选m6A修饰酶，发现m6A去甲基化酶FTO通过靶向编码eIF4G1（真核细胞翻译起始因子γ1）的基因，在OSCC的自噬和肿瘤发生中起关键作用。敲除OSCC细胞系中FTO的表达，会导致eIF4G1的下调，同时增强自噬潮（或称自噬通量）和抑制肿瘤发生。雷帕霉素还会抑制FTO活性，直接靶向eIF4G1转录本，以m6A依赖方式介导其表达。双荧光素酶报告和突变实验证实，YTHDF2靶向eIF4G1。最后，在FTO沉默后，YTHDF2捕获含有m6A的eIF4G1转录本，导致mRNA降解和eIF4G1蛋白表达水平下降，从而促进自噬、减少肿瘤发生。因此，雷帕霉素可能通过调节m6A水平，决定OSCC的自噬潮，从而影响癌细胞的生物学特性。这一发现拓宽了我们对肿瘤发生过程中自噬和RNA甲基化之间的相互作用的理解，对于OSCC治疗策略的制定至关重要。
meRIP-seq、m6A修饰定量、基因半衰期检测等
这篇文章的主要研究思路整理如下图：
在研究伊始，OSCC发生发展是否涉及RNA修饰仍是一个问号，于是研究者首先对这个问题做了一个初步的鉴定：
1.比较OSCC和癌旁组织的整体m6A水平；
2.检测多种m6A修饰相关的蛋白的表达水平，包括METTL3、METTL14、WTAP、FTO和ALKBH5。
研究者通过实验发现在自噬细胞模型中，FTO表达水平的减少最显著，于是以FTO为研究对象，通过沉默FTO以及自噬抑制剂处理，一系列实验验证（详见研究路线图），证明FTO对OSCC细胞的作用。
研究至此，meRIP-seq登场了：通过对雷帕霉素诱导的自噬OSCC细胞进行 meRIP-seq 及生信分析，GO和KEGG的分析结果显示涉及自噬相关的基因（图2d），研究者取了自噬相关基因和m6A调控基因的交集，有30个（图2e）。
30个基因之中，包括了已有研究表明能够抑制自噬的eIF4G1基因。
于是接下来，就可以愉快地开展针对eIF4G1的基因功能研究了！
首先，可以进一步鉴定eIF4G1的m6A水平变化，这里可以采用 m6A-qPCR 技术，对特定的基因进行精确的m6A修饰水平定量。
然后，关于m6A修饰如何调控下游基因，有潜在的不同的机制，包括影响基因可变剪切、影响RNA稳定性、影响基因翻译效率等。
本研究猜测m6A可能在自噬的过程中诱发了eIF4G1的降解。YFHDF2就是和衰减相关的m6A reader，研究者沉默了YTHDF2，检测eIF4G1的半衰期，发现降解效率减缓了，即 RNA的稳定性 发生了变化。
后续研究者还进行了很完整的体内外实验来研究FTO、YTHDF2是如何调控eIF4G1，影响OSCC细胞发展的（具体可看研究思路图）。
这篇文章的研究思路很经典，包括刚接触m6A修饰课题的时候从何入手进行初筛，如何寻找m6A修饰相关蛋白，怎样挖掘m6A修饰调控的靶基因，可以从哪些方面进一步揭示m6A修饰背后的调控机制。
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[1] Wang F, Liao Y, Zhang M, et al. N6-methyladenosine demethyltransferase FTO-mediated autophagy in malignant development of oral squamous cell carcinoma. Oncogene 2021 Jun;40(22).
[2] Nombela P, Miguel-López B, Blanco S. The role of mA, mC and Ψ RNA modifications in cancer: Novel therapeutic opportunities. ：Mol Cancer 2021 01 18;20(1).
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